ພະຍາດທີ່ຕິດຕໍ່ຈາກຍຸງຍັງຄົງເປັນບັນຫາສາທາລະນະສຸກທົ່ວໂລກທີ່ຮ້າຍແຮງການຕໍ່ຕ້ານທີ່ເພີ່ມຂຶ້ນຂອງພາຫະນຳພະຍາດ, ເຊັ່ນ Culex pipiens pallens, ຕໍ່ກັບຢາຂ້າແມງໄມ້ແບບດັ້ງເດີມເຮັດໃຫ້ບັນຫານີ້ຮ້າຍແຮງຂຶ້ນຕື່ມອີກ. ໃນການສຶກສາຄັ້ງນີ້, ຊຸດຂອງເຊື້ອປະສົມ thiophene-isoquinolinone ແບບໃໝ່ໄດ້ຖືກອອກແບບ, ສັງເຄາະ, ແລະ ປະເມີນວ່າເປັນຢາຂ້າໜອນທີ່ມີທ່າແຮງ. ໃນບັນດາສານປະກອບທີ່ສັງເຄາະແລ້ວ, ອະນຸພັນ 5f, 6, ແລະ 7 ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງກິດຈະກຳການຂ້າໜອນທີ່ສຳຄັນຕໍ່ກັບຕົວອ່ອນ Culex pipiens pallens ດ້ວຍຄ່າ LC₅₀ 0.3, 0.1, ແລະ 1.85 μg/mL ຕາມລຳດັບ. ສິ່ງທີ່ໜ້າສັງເກດແມ່ນອະນຸພັນ thiophene-isoquinolinone ທັງສິບສອງຊະນິດສະແດງໃຫ້ເຫັນຄວາມເປັນພິດສູງກວ່າຢາຂ້າແມງໄມ້ organophosphate ອ້າງອີງ chlorpyrifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), ເຊິ່ງຢືນຢັນຄວາມເປັນພິດທີ່ດີກວ່າຂອງສານປະກອບເຫຼົ່ານີ້. ສິ່ງທີ່ໜ້າສົນໃຈແມ່ນ, ສານປະສົມສັງເຄາະລະດັບກາງ 1a (thiophene semiester) ມີປະສິດທິພາບສູງສຸດ (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), ແລະເຖິງແມ່ນວ່າຍັງບໍ່ທັນໄດ້ຮັບການປັບປຸງໃຫ້ດີທີ່ສຸດຢ່າງເຕັມທີ່, ແຕ່ປະສິດທິພາບຂອງມັນຍັງເກີນກວ່າອະນຸພັນສຸດທ້າຍທັງໝົດ. ການສຶກສາທາງຊີວະວິທະຍາແບບກົນໄກໄດ້ເປີດເຜີຍອາການຂອງຄວາມເປັນພິດຕໍ່ລະບົບປະສາດທີ່ແຂງແຮງ, ເຊິ່ງຊີ້ບອກເຖິງໜ້າທີ່ຂອງ cholinergic ທີ່ບົກຜ່ອງ. ການຈຳລອງການເຊື່ອມໂມເລກຸນ ແລະ ການເຄື່ອນໄຫວຂອງໂມເລກຸນໄດ້ຢືນຢັນການສັງເກດການນີ້, ເຊິ່ງເປີດເຜີຍການພົວພັນສະເພາະທີ່ເຂັ້ມແຂງກັບ acetylcholinesterase (AChE) ແລະ ຕົວຮັບ acetylcholine nicotinic (nAChR), ເຊິ່ງຊີ້ບອກເຖິງກົນໄກການກະທຳສອງຢ່າງທີ່ເປັນໄປໄດ້. ການຄິດໄລ່ທິດສະດີໜ້າທີ່ຄວາມໜາແໜ້ນ (DFT) ໄດ້ຢືນຢັນຕື່ມອີກກ່ຽວກັບຄຸນສົມບັດທາງອີເລັກໂທຣນິກທີ່ເອື້ອອຳນວຍ ແລະ ປະຕິກິລິຍາຂອງສານປະກອບທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວ. ຄວາມຫຼາກຫຼາຍທາງໂຄງສ້າງ ແລະ ປະສິດທິພາບສູງຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງຂອງຊຸດສານປະກອບນີ້ອາດຈະຫຼຸດຜ່ອນຄວາມສ່ຽງຂອງການຕໍ່ຕ້ານຂ້າມ ແລະ ອຳນວຍຄວາມສະດວກໃຫ້ແກ່ຍຸດທະສາດການຄຸ້ມຄອງຄວາມຕ້ານທານຜ່ານການໝູນວຽນສານປະກອບ ຫຼື ການປະສົມປະສານ. ໂດຍລວມແລ້ວ, ຜົນໄດ້ຮັບເຫຼົ່ານີ້ຊີ້ບອກວ່າ thiophene-isoquinolinone hybrids ເປັນທາງເລືອກທີ່ມີຄວາມຫວັງສຳລັບການພັດທະນາຕົວອ່ອນລຸ້ນຕໍ່ໄປທີ່ແນໃສ່ເສັ້ນທາງ neurophysiological ຂອງພາຫະນະແມງໄມ້.
ຍຸງແມ່ນໜຶ່ງໃນບັນດາພາຫະນຳເຊື້ອພະຍາດຕິດຕໍ່ທີ່ມີປະສິດທິພາບທີ່ສຸດ, ແຜ່ເຊື້ອພະຍາດອັນຕະລາຍຫຼາກຫຼາຍຊະນິດ ແລະ ເປັນໄພຂົ່ມຂູ່ທີ່ສຳຄັນຕໍ່ສຸຂະພາບຂອງປະຊາຊົນທົ່ວໂລກ. ຊະນິດພັນເຊັ່ນ: Culex pipiens, Aedes aegypti, ແລະ Anopheles gambiae ແມ່ນເປັນທີ່ຮູ້ຈັກໂດຍສະເພາະໃນການແຜ່ເຊື້ອໄວຣັດ, ເຊື້ອແບັກທີເຣຍ ແລະ ແມ່ກາຝາກ, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ເກີດການຕິດເຊື້ອຫຼາຍລ້ານຄັ້ງ ແລະ ມີຜູ້ເສຍຊີວິດຫຼາຍຄົນໃນແຕ່ລະປີ. ຕົວຢ່າງ, Culex pipiens ເປັນພາຫະນຳເຊື້ອທີ່ສຳຄັນຂອງ arboviruses ເຊັ່ນ: ໄວຣັດ West Nile ແລະ ໄວຣັດ St. Louis encephalitis, ເຊັ່ນດຽວກັນກັບພະຍາດແມ່ກາຝາກເຊັ່ນ: ໄຂ້ມາເລເຣຍນົກ. ການຄົ້ນຄວ້າທີ່ຜ່ານມາຍັງໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ Culex pipiens ມີບົດບາດສຳຄັນໃນການນຳເຊື້ອ ແລະ ການແຜ່ເຊື້ອຂອງເຊື້ອແບັກທີເຣຍທີ່ເປັນອັນຕະລາຍເຊັ່ນ: Bacillus cereus ແລະ Staphylococcus warwickii, ເຊິ່ງປົນເປື້ອນອາຫານ ແລະ ເຮັດໃຫ້ບັນຫາສຸຂະພາບຂອງປະຊາຊົນຮ້າຍແຮງຂຶ້ນ. ຄວາມສາມາດໃນການປັບຕົວ, ຄວາມສາມາດໃນການຢູ່ລອດ ແລະ ການຕໍ່ຕ້ານຂອງຍຸງຕໍ່ວິທີການຄວບຄຸມສູງເຮັດໃຫ້ພວກມັນຍາກທີ່ຈະຄວບຄຸມ ແລະ ເປັນໄພຂົ່ມຂູ່ທີ່ຍືນຍົງ.
ຢາຂ້າແມງໄມ້ທາງເຄມີແມ່ນເຄື່ອງມືຫຼັກໃນການຄວບຄຸມຍຸງ, ໂດຍສະເພາະໃນຊ່ວງການລະບາດຂອງພະຍາດທີ່ມີຍຸງເປັນພາຫະ. ຢາຂ້າແມງໄມ້ຫຼາຍຊະນິດ, ລວມທັງ pyrethroids, organophosphates, ແລະ carbamates, ຖືກນຳໃຊ້ຢ່າງກວ້າງຂວາງເພື່ອຫຼຸດຜ່ອນປະຊາກອນຍຸງ ແລະ ການແຜ່ລະບາດຂອງພະຍາດ. ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ການນຳໃຊ້ສານເຄມີເຫຼົ່ານີ້ຢ່າງແຜ່ຫຼາຍ ແລະ ຍາວນານໄດ້ນຳໄປສູ່ຄວາມກັງວົນດ້ານສິ່ງແວດລ້ອມ ແລະ ສຸຂະພາບສາທາລະນະທີ່ຮ້າຍແຮງ, ລວມທັງການທຳລາຍລະບົບນິເວດ, ຜົນກະທົບທີ່ເປັນອັນຕະລາຍຕໍ່ຊະນິດພັນທີ່ບໍ່ແມ່ນເປົ້າໝາຍ, ແລະ ການພັດທະນາຢ່າງໄວວາຂອງການຕ້ານທານຢາຂ້າແມງໄມ້ໃນປະຊາກອນຍຸງ.11, 12, 13, 14ການຕ້ານທານນີ້ຫຼຸດຜ່ອນປະສິດທິພາບຂອງຢາຂ້າແມງໄມ້ແບບດັ້ງເດີມຫຼາຍຊະນິດຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ, ເຊິ່ງເນັ້ນໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມຕ້ອງການອັນຮີບດ່ວນສຳລັບວິທີແກ້ໄຂທາງເຄມີທີ່ມີນະວັດຕະກໍາດ້ວຍກົນໄກການອອກລິດໃໝ່ເພື່ອຕ້ານກັບໄພຂົ່ມຂູ່ທີ່ພັດທະນາຢູ່ໃນປະຈຸບັນເຫຼົ່ານີ້ຢ່າງມີປະສິດທິພາບ.11, 12, 13, 14ເພື່ອແກ້ໄຂບັນຫາທ້າທາຍທີ່ຮ້າຍແຮງເຫຼົ່ານີ້, ນັກຄົ້ນຄວ້າກຳລັງຫັນໄປສູ່ຍຸດທະສາດທາງເລືອກຕ່າງໆເຊັ່ນ: ການຄວບຄຸມທາງຊີວະພາບ, ວິສະວະກຳພັນທຸກຳ, ແລະ ການຄຸ້ມຄອງພາຫະນຳເຊື້ອແບບປະສົມປະສານ (IVM). ວິທີການເຫຼົ່ານີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມຫວັງສຳລັບການຄວບຄຸມຍຸງທີ່ຍືນຍົງ ແລະ ຍາວນານ. ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ໃນລະຫວ່າງການລະບາດ ແລະ ເຫດສຸກເສີນ, ວິທີການທາງເຄມີຍັງຄົງມີຄວາມສຳຄັນຫຼາຍສຳລັບການຕອບສະໜອງຢ່າງວ່ອງໄວ.
ອັລຄາລອຍໄອໂຊຄວິໂນລີນເປັນສານປະກອບເຮເຕີໂຣໄຊຄຼິກທີ່ມີໄນໂຕຣເຈນທີ່ສຳຄັນ ເຊິ່ງກະຈາຍຢູ່ຢ່າງກວ້າງຂວາງໃນໂລກພືດ ລວມທັງຄອບຄົວເຊັ່ນ: Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, ແລະ Menispermaceae.30 ການສຶກສາກ່ອນໜ້ານີ້ໄດ້ຢືນຢັນວ່າ ອັລຄາລອຍໄອໂຊຄວິໂນລີນມີກິດຈະກຳທາງຊີວະພາບ ແລະ ລັກສະນະໂຄງສ້າງທີ່ຫຼາກຫຼາຍ ລວມທັງຜົນກະທົບໃນການຂ້າແມງໄມ້, ຕ້ານພະຍາດເບົາຫວານ, ຕ້ານເນື້ອງອກ, ຕ້ານເຊື້ອລາ, ຕ້ານການອັກເສບ, ຕ້ານເຊື້ອແບັກທີເຣຍ, ຕ້ານແມ່ກາຝາກ, ຕ້ານອະນຸມູນອິດສະລະ, ຕ້ານໄວຣັດ ແລະ ປົກປ້ອງລະບົບປະສາດ.
ໃນການສຶກສາຄັ້ງນີ້, ຄ່າ χ² ສຳລັບສານປະກອບທັງໝົດແມ່ນຕໍ່າກວ່າຂອບເຂດວິກິດ, ແລະຄ່າ p ແມ່ນສູງກວ່າ 0.05. ຜົນໄດ້ຮັບເຫຼົ່ານີ້ຢືນຢັນຄວາມໜ້າເຊື່ອຖືຂອງການຄາດຄະເນ LC₅₀ ແລະສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການຖົດຖອຍຄວາມເປັນໄປໄດ້ສາມາດອະທິບາຍຄວາມສຳພັນລະຫວ່າງປະລິມານຢາ ແລະ ການຕອບສະໜອງຕໍ່ຢາທີ່ສັງເກດເຫັນໄດ້ຢ່າງມີປະສິດທິພາບ. ດັ່ງນັ້ນ, ຄ່າ LC₅₀ ແລະ ດັດຊະນີຄວາມເປັນພິດ (TIs) ທີ່ຄິດໄລ່ໂດຍອີງໃສ່ສານປະກອບທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວຫຼາຍທີ່ສຸດ (1a) ແມ່ນໜ້າເຊື່ອຖືສູງ ແລະ ເໝາະສົມສຳລັບການປຽບທຽບຜົນກະທົບທາງພິດວິທະຍາ.
ເພື່ອປະເມີນປະຕິກິລິຍາຂອງອະນຸພັນ thiophene-isoquinolinone ທີ່ສັງເຄາະໃໝ່ 12 ຊະນິດ ແລະ ສານຕັ້ງຕົ້ນ 1a ຂອງມັນກັບເປົ້າໝາຍເຊວປະສາດຂອງຍຸງສອງຢ່າງຄື acetylcholinesterase (AChE) ແລະ nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) ພວກເຮົາໄດ້ດຳເນີນການສ້າງແບບຈຳລອງການເຊື່ອມຕໍ່ໂມເລກຸນ. ເປົ້າໝາຍເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ຖືກເລືອກໂດຍອີງໃສ່ອາການທີ່ເປັນພິດຕໍ່ລະບົບປະສາດທີ່ສັງເກດເຫັນໃນການທົດສອບການຕາຍຂອງຕົວອ່ອນ, ເຊິ່ງຊີ້ບອກເຖິງສັນຍານຂອງເຊວປະສາດທີ່ບົກຜ່ອງ. ນອກຈາກນັ້ນ, ຄວາມຄ້າຍຄືກັນທາງໂຄງສ້າງຂອງສານປະກອບເຫຼົ່ານີ້ກັບ organophosphates ແລະ neonicotinoids ຍັງສະໜັບສະໜູນການເລືອກເປົ້າໝາຍເຫຼົ່ານີ້ທີ່ຕ້ອງການ, ຍ້ອນວ່າ organophosphates ແລະ neonicotinoids ມີຜົນກະທົບທີ່ເປັນພິດໂດຍການຍັບຍັ້ງ AChE ແລະ ກະຕຸ້ນ nAChR ຕາມລຳດັບ.
ນອກຈາກນັ້ນ, ສານປະກອບຫຼາຍຊະນິດ (ລວມທັງ 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, ແລະ 7) ພົວພັນກັບ SER280. ສານປະກອບ SER280 ມີສ່ວນຮ່ວມໃນການສ້າງຮູບຮ່າງໂຄງສ້າງຜລຶກ ແລະ ຖືກອະນຸລັກໄວ້ໃນຮູບແບບທີ່ຖືກປັບປຸງໃໝ່ຂອງ BT7. ຄວາມຫຼາກຫຼາຍຂອງຮູບແບບການພົວພັນນີ້ເນັ້ນໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມສາມາດໃນການປັບຕົວຂອງສານປະກອບເຫຼົ່ານີ້ໃນສະຖານທີ່ທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວ, ໂດຍ SER280 ແລະ GLU359 ອາດຈະເປັນສະຖານທີ່ຍຶດທີ່ປັບຕົວໄດ້ພາຍໃຕ້ເງື່ອນໄຂການຈອດ. ການພົວພັນເລື້ອຍໆທີ່ສັງເກດເຫັນລະຫວ່າງອະນຸພັນສັງເຄາະ ແລະ ສານປະກອບທີ່ສຳຄັນເຊັ່ນ GLU359 ແລະ SER280, ເຊິ່ງເປັນສ່ວນປະກອບຂອງສາມຕົວເລັ່ງປະຕິກິລິຍາ SER-HIS-GLU ທີ່ຮູ້ຈັກໃນ acetylcholinesterase ຂອງມະນຸດ (AChE), ສະໜັບສະໜູນສົມມຸດຕິຖານທີ່ວ່າສານປະກອບເຫຼົ່ານີ້ອາດຈະມີຜົນກະທົບຕໍ່ການຍັບຍັ້ງທີ່ມີປະສິດທິພາບຕໍ່ AChE ໂດຍການຜູກມັດກັບສະຖານທີ່ທີ່ສຳຄັນທາງດ້ານການເລັ່ງປະຕິກິລິຍາ.29, 61, 64
ສິ່ງທີ່ໜ້າສັງເກດຄື ສານປະສົມ 6 ແລະ ສານຕັ້ງຕົ້ນ 1a ຂອງມັນໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນກິດຈະກຳທີ່ມີປະສິດທິພາບສູງສຸດຕໍ່ກັບຕົວອ່ອນໃນການວິເຄາະທາງຊີວະພາບ, ໂດຍສະແດງໃຫ້ເຫັນຄ່າ LC₅₀ ຕ່ຳສຸດໃນບັນດາສານປະສົມໃນຊຸດ. ໃນລະດັບໂມເລກຸນ, ສານປະສົມ 6 ສະແດງໃຫ້ເຫັນການພົວພັນທີ່ສຳຄັນກັບ chlorpyrifos ຢູ່ບໍລິເວນ GLU359, ໃນຂະນະທີ່ສານປະສົມ 1a ຊ້ອນກັນກັບ BT7 ທີ່ຖືກເສີມດ້ວຍສານປະສົມໃໝ່ຜ່ານພັນທະໄຮໂດຣເຈນກັບ SER280. ທັງ GLU359 ແລະ SER280 ມີຢູ່ໃນຮູບແບບການຜູກມັດ crystallographic ເດີມຂອງ BT7 ແລະ ເປັນສ່ວນປະກອບຂອງ triplet catalytic ທີ່ຖືກອະນຸລັກຂອງ acetylcholinesterase (SER–HIS–GLU), ເນັ້ນໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມສຳຄັນທາງດ້ານໜ້າທີ່ຂອງການພົວພັນເຫຼົ່ານີ້ໃນການຮັກສາກິດຈະກຳຍັບຍັ້ງຂອງສານປະສົມ (ຮູບທີ 10).
ຄວາມຄ້າຍຄືກັນທີ່ສັງເກດເຫັນໃນສະຖານທີ່ຜູກມັດລະຫວ່າງອະນຸພັນ BT7 (ລວມທັງ BT7 ພື້ນເມືອງ ແລະ BT7 ທີ່ປະກອບຄືນໃໝ່) ແລະ chlorpyrifos, ໂດຍສະເພາະຢູ່ໃນສານຕົກຄ້າງທີ່ສຳຄັນສຳລັບກິດຈະກຳການເລັ່ງປະຕິກິລິຍາ, ຊີ້ໃຫ້ເຫັນຢ່າງແຂງແຮງເຖິງກົນໄກການຍັບຍັ້ງຮ່ວມກັນລະຫວ່າງສານປະກອບເຫຼົ່ານີ້. ໂດຍລວມແລ້ວ, ຜົນໄດ້ຮັບເຫຼົ່ານີ້ຢືນຢັນເຖິງທ່າແຮງທີ່ສຳຄັນຂອງອະນຸພັນ thiophene-isoquinolinone ໃນຖານະທີ່ເປັນຕົວຍັບຍັ້ງ acetylcholinesterase ທີ່ມີປະສິດທິພາບສູງ ເນື່ອງຈາກການພົວພັນທີ່ອະນຸລັກ ແລະ ກ່ຽວຂ້ອງກັບຊີວະວິທະຍາຂອງມັນ.
ການພົວພັນທີ່ເຂັ້ມແຂງລະຫວ່າງຜົນໄດ້ຮັບການເຊື່ອມຈອດໂມເລກຸນ ແລະ ຜົນການວິເຄາະທາງຊີວະພາບຂອງຕົວອ່ອນຢືນຢັນຕື່ມອີກວ່າ acetylcholinesterase (AChE) ແລະ ຕົວຮັບ acetylcholine nicotinic (nAChR) ແມ່ນເປົ້າໝາຍທີ່ເປັນພິດຕໍ່ລະບົບປະສາດຕົ້ນຕໍຂອງອະນຸພັນ thiophene-isoquinolinone ທີ່ສັງເຄາະ. ເຖິງແມ່ນວ່າຜົນໄດ້ຮັບການເຊື່ອມຈອດໃຫ້ຂໍ້ມູນທີ່ສຳຄັນກ່ຽວກັບຄວາມຜູກພັນຂອງຕົວຮັບ-ລີແກນ, ແຕ່ຄວນຮັບຮູ້ວ່າພະລັງງານຜູກມັດພຽງຢ່າງດຽວບໍ່ພຽງພໍທີ່ຈະອະທິບາຍປະສິດທິພາບການຂ້າແມງໄມ້ໃນຮ່າງກາຍໄດ້ຢ່າງເຕັມທີ່. ຄວາມແຕກຕ່າງໃນຄ່າ LC₅₀ ລະຫວ່າງສານປະກອບທີ່ມີລັກສະນະການເຊື່ອມຈອດທີ່ຄ້າຍຄືກັນອາດເປັນຍ້ອນປັດໃຈຕ່າງໆເຊັ່ນ: ຄວາມໝັ້ນຄົງທາງເມຕາບໍລິຊຶມ, ການດູດຊຶມ, ການດູດຊຶມທາງຊີວະພາບ, ແລະ ການແຈກຢາຍໃນແມງໄມ້.⁶⁰,⁶⁴ເຖິງຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ການອອກແບບໂຄງສ້າງທີ່ສົມເຫດສົມຜົນ, ຄວາມຜູກພັນຂອງຕົວຮັບສູງທີ່ຖືກຈຳລອງໂດຍການຈຳລອງດ້ວຍຄອມພິວເຕີ, ແລະ ກິດຈະກຳທາງຊີວະພາບທີ່ມີປະສິດທິພາບສະໜັບສະໜູນທັດສະນະທີ່ວ່າ AChE ແລະ nAChRs ແມ່ນຕົວກາງຫຼັກຂອງຄວາມເປັນພິດຕໍ່ລະບົບປະສາດທີ່ສັງເກດເຫັນ.
ສະຫຼຸບແລ້ວ, ສານປະສົມ thiophene-isoquinolinone ທີ່ສັງເຄາະແລ້ວມີອົງປະກອບໂຄງສ້າງ ແລະ ໜ້າທີ່ສຳຄັນທີ່ເຂົ້າກັນໄດ້ກັບຢາຂ້າແມງໄມ້ທີ່ຮູ້ຈັກກັນດີ. ຄວາມສາມາດຂອງພວກມັນໃນການຜູກມັດກັບ acetylcholinesterase (AChE) ແລະ nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) ຢ່າງມີປະສິດທິພາບຜ່ານກົນໄກການພົວພັນທີ່ສົມບູນເນັ້ນໃຫ້ເຫັນເຖິງທ່າແຮງຂອງພວກມັນໃນຖານະເປັນຢາຂ້າແມງໄມ້ສອງເປົ້າໝາຍ. ກົນໄກຄູ່ນີ້ບໍ່ພຽງແຕ່ຊ່ວຍເພີ່ມປະສິດທິພາບໃນການຂ້າແມງໄມ້ເທົ່ານັ້ນ ແຕ່ຍັງໃຫ້ຍຸດທະສາດທີ່ດີໃນການເອົາຊະນະກົນໄກການຕ້ານທານທີ່ມີຢູ່ແລ້ວ, ເຮັດໃຫ້ສານປະກອບເຫຼົ່ານີ້ເປັນຕົວເລືອກທີ່ມີຄວາມຫວັງສຳລັບການພັດທະນາຕົວແທນຄວບຄຸມຍຸງລຸ້ນຕໍ່ໄປ.
ການຈຳລອງການເຄື່ອນໄຫວທາງໂມເລກຸນ (MD) ຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອກວດສອບຄວາມຖືກຕ້ອງ ແລະ ຂະຫຍາຍຜົນໄດ້ຮັບການເຊື່ອມຕໍ່ໂມເລກຸນ, ໂດຍໃຫ້ການປະເມີນປະຕິກິລິຍາລະຫວ່າງລີກັນ ແລະ ເປົ້າໝາຍທີ່ເປັນຈິງຫຼາຍຂຶ້ນ ແລະ ຂຶ້ນກັບເວລາພາຍໃຕ້ເງື່ອນໄຂທາງສະລີລະວິທະຍາທີ່ເປັນຈິງ. ເຖິງແມ່ນວ່າການເຊື່ອມຕໍ່ໂມເລກຸນສາມາດໃຫ້ຂໍ້ມູນເບື້ອງຕົ້ນທີ່ມີຄຸນຄ່າກ່ຽວກັບຕຳແໜ່ງການຜູກມັດ ແລະ ຄວາມຜູກພັນທີ່ອາດເປັນໄປໄດ້, ແຕ່ມັນເປັນຮູບແບບຄົງທີ່ ແລະ ບໍ່ສາມາດອະທິບາຍເຖິງຄວາມຍືດຫຍຸ່ນຂອງຕົວຮັບ, ການເຄື່ອນໄຫວຂອງຕົວລະລາຍ, ຫຼື ການປ່ຽນແປງຊົ່ວຄາວໃນການພົວພັນໂມເລກຸນ. ດັ່ງນັ້ນ, ການຈຳລອງ MD ແມ່ນວິທີການເສີມທີ່ສຳຄັນສຳລັບການປະເມີນຄວາມໝັ້ນຄົງທີ່ສັບສົນ, ຄວາມແຂງແຮງຂອງການພົວພັນ, ແລະ ການປ່ຽນແປງຮູບຮ່າງໃນລີກັນ ແລະ ໂປຣຕີນຕາມການເວລາ.60, 62, 71
ອີງຕາມຄຸນສົມບັດການຜູກມັດທີ່ດີກວ່າຂອງພວກມັນກັບ acetylcholinesterase (AChE) ເມື່ອທຽບກັບຕົວຮັບ acetylcholine nicotinic (nAChR), ພວກເຮົາໄດ້ເລືອກໂມເລກຸນພໍ່ແມ່ 1a (ທີ່ມີຄ່າ LC₅₀ ຕໍ່າສຸດ) ແລະສານປະກອບ thiophene-isoquinoline 6 ທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວຫຼາຍທີ່ສຸດສຳລັບການຈຳລອງການເຄື່ອນໄຫວຂອງໂມເລກຸນ (MD). ເປົ້າໝາຍແມ່ນເພື່ອປະເມີນວ່າຮູບແບບການຜູກມັດຂອງພວກມັນໃນສະຖານທີ່ເຄື່ອນໄຫວຂອງ AChE ຍັງຄົງໝັ້ນຄົງໃນໄລຍະ 100 ns ຂອງການຈຳລອງ ແລະ ເພື່ອປຽບທຽບພຶດຕິກຳການຜູກມັດຂອງພວກມັນກັບ chlorpyrifos ແລະ ຕົວຍັບຍັ້ງ AChE ທີ່ມີການສ້າງຜລຶກຮ່ວມກັນ BT7.
ການຈຳລອງການເຄື່ອນໄຫວທາງໂມເລກຸນລວມມີຄ່າສະເລ່ຍຂອງຄ່າຜັນຜວນຮາກ (RMSD) ເພື່ອປະເມີນຄວາມໝັ້ນຄົງຂອງສະລັບສັບຊ້ອນໂດຍລວມ; ຄ່າສະເລ່ຍຂອງຄ່າຜັນຜວນຮາກຂອງຄວາມຜັນຜວນ (RMSF) ເພື່ອສຶກສາຄວາມຍືດຫຍຸ່ນຂອງສານຕົກຄ້າງ; ແລະການວິເຄາະປະຕິກິລິຍາລີກັນ-ຕົວຮັບເພື່ອກຳນົດຄວາມໝັ້ນຄົງຂອງພັນທະໄຮໂດຣເຈນ, ການຕິດຕໍ່ໄຮໂດຣໂຟບິກ, ແລະປະຕິກິລິຍາໄອອອນ (ຂໍ້ມູນເພີ່ມເຕີມ). ເຖິງແມ່ນວ່າຄ່າ RMSD ແລະ RMSF ສຳລັບລີກັນທັງໝົດຍັງຄົງຢູ່ໃນຂອບເຂດທີ່ໝັ້ນຄົງ, ເຊິ່ງຊີ້ບອກວ່າບໍ່ມີການປ່ຽນແປງໂຄງສ້າງທີ່ສຳຄັນໃນສະລັບສັບຊ້ອນ AChE-ລີກັນ (ຮູບທີ 12), ພາລາມິເຕີເຫຼົ່ານີ້ຢ່າງດຽວບໍ່ພຽງພໍທີ່ຈະອະທິບາຍຄວາມແຕກຕ່າງຂອງມວນສານຜູກມັດລະຫວ່າງສານປະກອບໄດ້ຢ່າງເຕັມສ່ວນ.
ເວລາໂພສ: ວັນທີ 15 ທັນວາ 2025